Touch me, I’m going to scream, Part 1 (#601)
Na estréia da sexta temporada, os moradores de Tree Hill deverão tomar uma decisão que mudará suas vidas para sempre. Lucas finalmente segue seu sonho junto com a mulher que ama, Brooke deverá encarar um reencontro com sua mãe, Mouth faz uma revelação, Nathan e Haley vão enfrentar um fantasma do passado e as novidades sobre o acidente de Dan vão começando a aparecer.

One Million Billionth of a Millisecond on a Sunday Morning (#602)
Depois que Lucas e sua noiva se divertem planejando o casamento de seus sonhos, Brooke e Peyton se reconectam. Nathan trabalha em suas habilidades com o Basquete com a ajuda de Quentin, mas Haley se preocupa com a saúde de Nathan. Desnorteada após um ataque em sua loja, Brooke se aproxima a um aliado inesperado. Jamie pega Skills e Deb se beijando.

Get Cape. Wear Cape. Fly. (#603)
Lucas retorna de Las Vegas para enfrentar uma tragédia, e Nathan e Haley se esforçam para encontrar uma maneira de ajudar Jamie entender a morte de alguém próximo a eles.

Bridge over troubled water (#604)
Brooke vai à Nova York encontrar com Victoria. Peyton começa a se comunicar com Mick Wolf, que começa a contar história sobre seus pais verdadeiros. Haley continua a ter problemas com uma aluna e Nathan é confrontado por uma visão de Quentin.

You’ve dug your own grave, now lie in it (#605)
A babá Carrie continua a causar danos quando ela coloca as vidas de Haley e Jamie em risco. Lucas reencontra Lindsey para uma reunião de negócios. Enquanto isso, Brooke luta por poder na “Clothes Over Bros” depois que Victoria começa a tomar decisões inesperadas.

Choosing my own way of life (#606)
O ‘barman’ favorito de todos Owen volta a Tree Hill e apresenta Nathan a um time de um Basquete chamado Slamball, que quer que Nathan entre para o time. Enquanto isso, Peyton confronta Mick Wolf, Brooke tenta reconstruir sua carreira, e Mouth continua com um desempenho brilhante, em seu novo emprego em Omaha.

Messing with the kid (#607)
Nathan e Haley precisam orientar e defender Jamie, frente a um caso de’ bullying’ (perseguição entre crianças na escola), enquanto que Lucas e Peyton se ajustam a vida de casal que moram juntos. Brooke descobre que ser um exemplo não é tão fácil quanto ela esperava, e Mouth tenta conseguir seu antigo emprego de volta.

Our life is not a movie or maybe (#608)
O romance de Lucas, “An Unkindness of Ravens” recebe um inesperado e surpreendente interesse, o mesmo acontece com Mouth em relação a sua nova estagiária. Jamie fica encantado com Sam e sua atitude rebelde, enquanto um futuro pretendente se encanta com Brooke. Haley aconselha Nathan quando sua volta ao basquete ganha impulso.

Sympathy for the Devil (#609)
Nathan se vê frente a frente com um antigo rival, Brooke tem que lidar com alguém que a machucou uma vez, e o livro de Lucas o leva a águas perigosas.

Even Fairy Tale Characters Would be Jealous (#610)
O romance de Lucas volta e faz sucesso. As habilidades de Nathan no basquete melhoram. Gigi tenta usar seu estágio para se aproximar de Mouth, enquanto Jamie gosta da atitude rebelde de Sam. Peyton organiza o show “USO concert” contando com a performance de Angels & Airwaves e Kate Voegele.

We Three (My Echo, My Shadow and Me) (#611)
Em um episódio muito especial, Chad Michael Murray faz uma homenagem a um filme clássico dos anos 40. O ‘Café da Karen’ é transformado em uma glamurosa boate, tendo Lucas como proprietário.

You Have to Be Kidding (Autopsy of the Devil’s Brain) (#612)
Enquanto Lucas viaja à Hollywood para encontrar o diretor de seu filme, Nathan participa de uma seleção para basquete profissional. Peyton briga com Mia para que ela se concentre em seu próximo álbum, e Millicent confronta Mouth sobre Gigi. Julian faz uma proposta a Brooke para que ela desenhe o figurino de seu filme, e Haley leva o relutante Jamie para o show de talentos de sua escola.

Things A Mama Don’t Know (#613)
Peyton recebe uma preocupante notícia que ela deve dividir com Lucas, que ainda em LA, descobre que Julian está guardando outro segredo a respeito do filme. Nathan luta bastante em um novo ambiente profissional, e a busca de Brooke por Sam, faz com que ela enfrente seus próprios sentimentos em relação a noite em que foi atacada. Bethany Joy Galeotti (Haley), Lee Norris (Mouth), Antwon Tanner (Skills) também aparecem.

A Hand To Take Hold of The Scene (#614)
Enquanto as novidades sobre a condição de Peyton se espalham, Mouth e Millicent lutam pra continuar juntos, e Brooke tenta descobrir as intenções de Julian. Peyton e Lucas tomam conta de Jamie e seu amigo, enquanto Haley e Nathan passam a noite fora. Antwon Tanner (Skills) também aparece.

We Change, We Wait (#615)
Lucas e Julian brigam para escolher um diretor para o filme, enquanto Peyton tem sentimentos variados com relação a um presente surpresa vindo do Lucas, e Brooke luta com problemas de relacionamento. Bethany Joy Galeotti (Haley), Lee Norris(Mouth), e Antwon Tanner (Skills) também aparecem.

Screenwriter’s Blues (#616)
Lucas precisa escolher o elenco do filme. Peyton tenta se preparar para o casamento. Dan dá conselhos a Jamie sobre uma paixão da escola. Brooke conhece a atriz que a interpretará. Nathan recebe notícias emocionantes. Haley precisa tomar uma decisão difícil na escola.

You and Me and the Bottle Makes 3 Tonight (#617)
Peyton e Lucas recebem uma ótima notícia sobre a gravidez. Brooke e Julian (Austin Nichols) enfrentam um dilema. Nathan e Haley comemoram o aniversário. Dan e Deb cuidam de Jamie. Mouth e Millie tentam recompor a relação.

Searching for a Former Clarity (#618)
Lucas e Julian enfrentam um obstáculo na produção do filme. Peyton e Haley ajudam Mia (Kate Voegele) no novo disco. Brooke intervém quando Sam é preso. Jamie descobre a verdade sobre Dan e o tio Keith. O ator James Van Der Beek aparece como Adam.

Letting Go (#619)
Julian faz uma proposta surpreendente a Brooke. Lucas coloca Nathan e Jamie diante de algo do passado. Peyton se prepara para o futuro. Sam e Jack (Evan Peters) se unem contra o diretor que demitiu Haley. Skills leva Mouth para viajar para afastar as lembranças de Millie.

I Would for You (#620)
Peyton tem problemas com a gravidez e Lucas tenta se recuperar. Victoria (Daphne Zuniga) quer levar Brooke de volta à Clothes over Bros. Haley e Nathan não chegam a um acordo sobre tirar ou não Jamie da escola onde ele estuda. Mouth tenta se acertar com Millicent.

A Kiss to Build a Dream On (#621)
Brooke descobre uma coisa que poderia mudar a vida de Sam. Nathan questiona os próprios sonhos de jogar na NBA. Haley recebe uma proposta inesperada de Nick Lachey (ator que interpreta a si mesmo). Jamie e Skills reconfortam seus corações magoados no primeiro baile escolar de Jamie. Enquanto isso, Lucas e Peyton relembram o passado.

Show Me How to Live (#622)
Brooke e Haley organizam uma festa para Peyton. Sam se aproxima cada vez mais de Victoria. Lucas e Jamie fortalecem seus laços durante o trabalho. Nathan fica sabendo que os caça-talentos da NBA assistirão ao próximo jogo dele. Skills e Lauren (Allison Munn) saem juntos, mas o encontro não dá certo.

Forever and Almost Always (#623)
Chegou finalmente o dia do casamento de Peyton e Lucas e alguns convidados aparecem de surpresa. Haley faz uma coisa inesperada na cerimônia. Nathan espera ser chamado para a NBA. Skills mantém Jamie sob controle e Brooke faz a mesma coisa com Nick Lachey.

Remember Me As a Time of Day (#624)
No final da sexta temporada, Nathan é liberado na delegacia e precisa enfrentar Haley e Jamie. Lucas e Peyton recebem uma visita surpresa de Karen. San está à beira da morte. Brooke e Victoria se preparam para o relançamento da Clothes over Bros.